Saltar al contenido

¿Estamos cerca de un cambio de paradigma en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer?

  • Blog

Prof. Dr. José Maria Ramírez Moreno – Sillón 12 – Disciplinas médicas (Neurología)

La memoria en particular y la cognición en general, es una capacidad maravillosa de la mente humana, con un papel omnipresente en nuestra vida. Nos permite evocar conversaciones, reconocer sabores, recordar citas y adquirir y actualizar conocimientos. La memoria es poderosa y flexible, como decía Don Santiago Ramón y Cajal: “el don más preciado y maravilloso de la vida”. Pero se tornará en muy frágil cuando aparece la enfermedad de Alzheimer (EA). El desarrollo de un tratamiento capaz de modificar la historia natural de la EA es una prioridad a nivel mundial. Tanto la Organización Mundial de la Salud como otros importantes organismos políticos, científicos y sociales reconocen la demencia como una prioridad de salud pública. 

Los estudios epidemiológicos mas recientes nos indican que existen unos 60 millones de personas en todo el mundo sufriendo una demencia, la mayoría de ellas producida por una EA. Y las previsiones para las próximas décadas, según estudios de proyección no son nada halagüeñas ya que cifran en más de 150 millones de personas afectadas por esta enfermedad. Es una de las causas principales de discapacidad y dependencia entre las personas de edad; tiene un costo para las economías de todo el mundo que supera el billón de dólares anuales y siendo obligada la visión de género hay que destacar que afecta de manera desproporcionada a las mujeres, tanto directa como indirectamente. 

Es fácil suponer que el hallazgo de un tratamiento capaz de modificar esta tendencia supondría un impacto enorme sobre la salud de decenas de millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, esto no parece fácil, ya que los más de 200 ensayos clínicos realizados en los últimos 20 años han tenido una tasa de fracaso altísima. Una posible razón de la falta de eficacia es el estadio avanzado de la enfermedad en el momento de la intervención farmacológica, a pesar de disponer de biomarcadores viables que, combinados, nos permiten rastrear con notable precisión y especificidad el desarrollo de la enfermedad en fases muy precoces e incluso antes de la aparición de los síntomas. Parece plausible la hipótesis de que, llegado un determinado umbral neuropatológico, el tratamiento ya no puede frenar el desarrollo de la enfermedad. 

No obstante, hay datos recientes que permiten vislumbrar un horizonte menos tenebroso. El pasado año en la revista The New England Journal of Medicine se presentó el resultado positivo de un tratamiento para la EA en fase leve. Este nuevo fármaco, llamado lecanemab, es un anticuerpo monoclonal humanizado con alta afinidad sobre las protofibrillas solubles de β-amiloide y por tanto con capacidad al menos teórica de “lavar” del cerebro la proteína amiloide. Estos oligómeros β-amiloide se acumulan formando placas en el cerebro, son tóxicos y están en la génesis de la enfermedad, aunque no es lo único que sucede, ya que también se acumula otra proteína formando ovillos en el interior de la neurona y que acaba destruyéndola. Los fárma­cos antiamiloide basan su acción teó­rica en evitar el papel neurotóxico que generaría el β-amiloide en la EA. En la hipótesis amiloide, la eliminación del β-amiloide sería el aspecto fundamental para retrasar, o evitar en el mejor de los casos, el fenómeno dege­nerativo.

El ensayo enroló a 1.795 participantes, 898 en el grupo tratado y 897 en el grupo placebo. Lecanemab obtuvo a los 18 meses de tratamiento resultados significativos mejorando las escalas cognitivas y funcionales que se emplearon. Lo mas impactante es que el fármaco fue muy eficaz eliminando el amiloide cerebral evaluado mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con radiotrazador específico, con una diferencia muy clara frente al grupo placebo. El conjunto de datos confirma que se trata del primer ensayo clínico con un anticuerpo monoclonal frente al β-amiloide claramente positivo. 

Por lo tanto, los datos mostrados por Lecanemab revelan que la PET de amiloide revierte a la normalidad en una gran parte de los pacientes tratados. Y no solo esto, en el líquido cefalorraquídeo, existió un aumento llamativo de β-amiloide 42 (esto quiere decir que se elimina del cerebro y aparece en mayor cantidad en el líquido), junto con una reducción de la proteína tau total. Todos estos hallazgos son congruentes con un efecto biológico beneficioso. 

Pero no es oro todo lo que reluce, la seguridad clínica del fármaco no es completa, y como ya ha ocurrido con otras terapias inmunológicas frente al β-amiloide pueden aparecer las denominadas ‘amyloid related imaging abnormalities (ARIA)”, que pueden tener una morfología edematosa (ARIA-E) o un componente hemorrágico (ARIA-H) y obviamente ennegrecer el pronóstico.

Uno de los objetivos más ambicio­sos de estas prometedoras nuevas terapias es modifi­car el curso de la enfermedad. Las te­rapias modificadoras de la historia natural de una enfermedad serían las que pueden re­ducir la tasa de progresión y, por lo tanto, deberían tener un efecto rele­vante sobre el mecanismo fisiopatoló­gico subyacente y un cambio en el pronóstico a largo plazo. No sabemos aun si lecane­mab podría tener este efecto, creo que aun no hay evidencias solidas para afirmarlo. Pero sin analizamos los datos del ensayo, se observa que tiene una notable capacidad para eliminar el β-amiloideacumulado. Es más, la mayor parte de los pacientes tendría una car­ga damiloide en la PET inapreciable al finalizar el estudio. Si estamos de acuerdo con la hipótesis de la cascada amiloide, el efecto de la tera­pia debería estar directamente rela­cionado con su capacidad de elimina­ción del β-amiloide y su capacidad para detener la enfermedad. Ya veremos.

El Lecanemab ha sido aprobado en Estados Unidos, Japón, China y Canadá y se espera que en los próximos meses llegue a Europa. Es posible que estemos ante el inicio de una nueva etapa en el tratamiento de la EA que puede cambiar el paradigma terapéutico de esta terrible enfermedad.

Referencias

Van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. 

Gandy S, Ehrlich ME. Moving the Needle on Alzheimer’s Disease with an Anti-Oligomer Antibody. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):80-81. doi: 10.1056/NEJMe2214981. 

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *