Prof. Doctor Agustín Muñoz Sanz
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una anomalía respiratoria crónica relacionada con el sueño. Se origina cuando las vías respiratorias superiores colapsan de forma repetida e involuntaria durante el sueño e impiden la respiración normal. El resultado es la privación intermitente de oxígeno al cerebro y a otros órganos (corazón) y tejidos. Desde la óptica patogénica, este grave problema ocurre por dos mecanismos superpuestos: la disfunción neuromuscular durante el sueño y algunas anomalías anatómicas predisponentes.
El colapso faríngeo repetitivo durante el sueño resulta en apneas (reducción total del flujo de oxígeno) e hipopneas (reducción parcial del flujo de oxígeno), con la consiguiente hipoxemia (bajo nivel de oxígeno en sangre), hipercapnia (retención de carbónico) y despertares recurrentes (sueño de mala calidad). La AOS se acompaña de síntomas clínicamente relevantes que configuran el síndrome de AOS (SAOS) caracterizado por la somnolencia diurna excesiva.
El SAOS es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular (arritmias auriculares y ventriculares, infarto de miocardio, muerte súbita), neurológica (ictus, deterioro cognitivo) y alteraciones metabólicas de variable gravedad (síndrome metabólico, sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus), algunas de las cuales conducen a una muerte prematura.
El SAOS es común y tiene importantes consecuencias médicas y económicas. Afecta a más de 900 millones de personas en todo el mundo, de las cuales aproximadamente el 40 % presenta una forma moderada o grave y el 80% ignoran que la sufren y, en consecuencia, no tiene tratamiento.
Desde el punto de vista epidemiológico, la AOS ocurre a hombres y mujeres de todas las edades, sin respetar etnias, religiones o ideologías. En cuanto a su relación con el peso, es más frecuente y grave en las personas con sobrepeso u obesidad, pero también afecta a muchas personas con peso normal, incluso delgadas.
Un ronquido no hace tormenta. Muchos pueden ocultar la apnea.
La frecuencia de la apnea es muy variable, desde unas pocas veces hasta varios centenares de episodios en una noche. Cada episodio se acompaña de un nivel bajo de oxígeno en la sangre (hipoxemia) lo que implica que, a mayor número de episodios, es mayor la gravedad y el riesgo de las complicaciones asociadas: enfermedades cardiovasculares, deterioro neurocognitivo, disfunción metabólica y mortalidad prematura. Una medida de la dimensión de la apnea la da el denominado índice de apnea/hipopnea (IAH) que mide el número de apneas e hipopneas durante una hora de sueño.
Opciones de tratamiento.
Existen diversas formas de terapia, de eficacia variable, que no siempre son bien aceptadas por las personas que sufren este serio problema. Aunque desde hace unos años se busca la bala mágica farmacológica que cure o aminore el problema, hasta ahora no se había logrado un tratamiento farmacológico con garantías de éxito. El tratamiento más popular y utilizado contra el SAOS es el soporte mecánico durante el sueño mediante la terapia de presión positiva en las vías respiratorias o CPAP, por las siglas de la nomenclatura en inglés: Continuous Positive Airways Pressure (Figura 1) que mejora el índice de apnea-hipopnea y reduce los síntomas relacionados con la apnea obstructiva del sueño. El problema es la adherencia o fidelidad de los pacientes, que suele ser baja y, de mayor interés, que los ensayos clínicos controlados aleatorizados no han logrado demostrar que la CPAP reduzca la incidencia de resultados cardiovasculares adversos y la muerte.
Figura 1. Tipos de máscaras para aplicación de la CPAP. Crédito de la figura: Modificado de Health.com.
Una forma de tratamiento más compleja es la cirugía: mediante el avance mandibular, que se usa en los pacientes que no pueden o no desean adherirse al tratamiento con CPAP, pero no es universalmente eficaz, o mediante la cirugía de las vías respiratorias superiores, una opción invasiva útil para algunos pacientes seleccionados. Hasta recientemente, no había ninguna opción farmacológica legalmente autorizada. Ahora se puede hablar de, al menos, dos opciones terapéuticas farmacológicas: tirzepatida y AD109.
Ensayos SURMOUNT-OSA 1 y 2: Tirzepatida.
Tirzepatida es un agonista de acción prolongada del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Su uso habitual, cada vez más frecuente, es para tratar la obesidad o el sobrepeso con algún factor de riesgo concomitante. En uno de los ensayos clínicos originales del fármaco se detectó que muchos pacientes con obesidad o sobrepeso notaron una notable mejoría en el problema asociado de hipopnea/apnea del sueño.
Los ensayos SURMOUNT-OSA son dos ensayos controlados, aleatorizados, doble ciego, de fase 3, multicéntricos, de grupos paralelos, de 52 semanas de duración. Se llevaron a cabo en 60 sitios en nueve países para evaluar la eficacia y seguridad de la dosis máxima tolerada de tirzepatida semanal (10 mg o 15 mg) en adultos con AOS de moderada a grave y obesidad. El ensayo 1 incluyó a participantes (234 personas, edad media 48 años, 67% varones) que no pudieron o no quisieron usar la terapia CPAP, y el ensayo 2 incluyó a participantes (235 adultos, edad media 52 años, 72% varones) que habían estado usando la terapia CPAP durante al menos 3 meses consecutivos en el momento de la selección y que planeaban continuar con la terapia CPAP durante el ensayo. En ambos estudios se excluyeron a los diabéticos.
En los citados ensayos SURMONT-OSA el IAH disminuyó significativamente hasta en 29,3 eventos por hora (es decir, un cambio del 58,7% desde el inicio) en los sujetos tratados con tirzepatida. Solo hubo una disminución de hasta 5,3 eventos por hora (un cambio del 3,0% desde el inicio) en los que recibieron placebo (Figura 2).
Figura 2. En ambos ensayos SURMOUNT-OSA 1 y 2 hubo una reducción significativa del IAH en los sujetos tratados con tirzepatida (52 semanas) en comparación con los que recibieron placebo. Crédito de la figura: Malhotra A, et al. New Eng J Med, 1 de junio de 2024.
El 50,2% de los tratados con tirzepatida en ambos ensayos SURMOUNT-OSA cumplieron con los criterios de valoración secundarios clave combinados de menos de 5 eventos de IAH por hora o de 5 a 14 eventos de IAH por hora, lo cual es relevante porque estos umbrales de gravedad de la enfermedad representan un nivel en el que es posible que no se recomiende el tratamiento con PAP.
Por otra parte, las reducciones en el IAH también se acompañaron de mejoras significativas en la carga hipóxica (menor riesgo de complicaciones cardiovasculares y de muerte relacionadas con la AOS). No todos los pacientes con AOS pueden o quieren adherirse al tratamiento con CPAP; por otra parte, no se ha demostrado que la CPAP afecte las complicaciones cardiovasculares y la muerte en la AOS.
Ensayo SynAIRgy: AD109 (aroxibutinina y atomoxetina).
Aroxibutinina (oxibutinina) es un medicamento anticolinérgico, de acción antiespasmódica de la musculatura lisa, utilizado en el tratamiento de la incontinencia urinaria (y enuresis nocturna infantil). Atomoxetina es un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina de uso en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad.
El ensayo SynAIRgy (NCT05813275), ampliación del estudio en fase 2 MARIPOSA (octubre 2023), es un ensayo clínico aleatorizado en fase 3, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, de seis meses de duración. El estudio analizó el efecto del medicamento AD109, una combinación de dosis fija de aroxibutinina 2,5 mg con atomoxetina 75 mg, en sujetos diagnosticados de AOS intolerantes a, o que rechazaron, la terapia con CPAP. El ensayo incluyó a 646 participantes adultos, de los cuales el 49,1% fueron mujeres (73 centros de EE. UU. y Canadá). El diseño fue aleatorizado 1:1 a AD109 o placebo una vez al día antes de dormir. Los niveles de gravedad de la AOS fueron leve (34,4 %), moderada (42,4 %) y grave (23,2 %).
Resultados.
El ensayo SynAIRgy cumplió su criterio de valoración principal: cambio medio desde el inicio en el índice de apnea-hipopnea (IAH) a las 26 semanas en comparación con placebo (p = 0,001). Por otra parte, y en cuanto a la eficacia adicional, AD109 también demostró mejoras en otros criterios de valoración secundarios: mejoras significativas en la oxigenación evaluadas mediante la medición de la carga hipóxica (p < 0,0001) y el índice de desaturación de oxígeno (p = 0,001). El 51,2% de los participantes con AD109 redujeron la categoría de gravedad de la enfermedad. El 22,3 % de los participantes tratados lograron un control completo de la enfermedad (definido como un IAH < 5 eventos/hora).
Mecanismo de acción de AD109.
En el mecanismo de acción de los dos fármacos que conforman AD109 participan el músculo geniogloso (músculo extrínseco de la lengua), el nervio hipogloso (XII par craneal) y los neurotransmisores acetilcolina y norepinefrina (Figura 3). La aroxibutinina actúa bloqueando los receptores del neurotransmisor acetilcolina situados en las motoneuronas del hipogloso lo que incrementa la respuesta motora del músculo geniogloso durante la fase REM del sueño, o de movimientos oculares rápidos. Por su parte, la atomoxetina evita la reabsorción de la norepinefrina, lo cual refuerza la respuesta muscular del geniogloso.
Figura 3. Mecanismo de acción de AD109. Crédito de la imagen: V. Altounian, en Science.