Prof. Doctor Agustín Muñoz Sanz / Sillón 4 de la Academia. Disciplinas Médicas (Patología Infecciosa).
La obesidad y el sobrepeso, distanciados conceptualmente por una diferencia numérica en la cuantía del IMC/BMI (Índice de Masa Corporal/Body Mass Index), son la forma de expresión anatómica y funcional de un complejo trastorno metabólico de etiología multifactorial que, en adelante, llamaremos adiposidad. La adiposidad es el resultado de una interacción de factores ambientales y (epi)genéticos.
Cualquiera que sea esta relación genético-ambiental y el peso causal de los diferentes factores, la adiposidad es, en esencia, la consecuencia (mecánica y funcional o metabólica) del depósito prolongado, la acumulación progresiva de grasa en el tejido adiposo subcutáneo (las populares y estéticamente indeseables papada, michelines, cartucheras) y visceral (la grasa metabólicamente activa, o “grasa mala”), que rodea las vísceras como el corazón, el hígado, el intestino (omento) y otros órganos y tejidos (grasa intramuscular).
La grasa visceral es un auténtico órgano endocrino con capacidad de sintetizar numerosas moléculas biológicamente activas (adipocinas) a la vez que es la diana de otras moléculas sintetizadas en diferentes lugares del cuerpo (cerebro, corazón, músculo, intestino, hueso). Es un ejemplo paradigmático de lo que se conoce como diafonía, una voz técnica de uso común en ingeniería de comunicaciones para significar conversación, diálogo o interacción, y que es usada aquí como la comunicación entre los diferentes órganos y tejidos (Figura 1).
Figura 1. Comunicación entre el tejido adiposo y otros órganos a través de vesículas extracelulares (VEs) en condiciones normales (fisiológicas) y de enfermedad (fisiopatológicas). El diálogo (diafonía) es bidireccional. Crédito de la imagen: Modificado de Cell Reports, 2025.
La adiposidad per se, asociada o no a otros trastornos y patologías (diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, osteoartritis, patología cardiovascular como el infarto de miocardio, la fibrilación auricular y la insuficiencia cardiaca, y neurológica, etcétera) es una auténtica pandemia en la actualidad, y creciendo en número y gravedad. La adiposidad es la estrella más destacada en el firmamento de los denominados trastornos crónicos no infecciosos. En los últimos 50 años, la obesidad se ha triplicado: hay más de 650 millones de adultos obesos y 1.900 millones con sobrepeso en el planeta.
Se comprende por qué la adiposidad es un asunto del máximo interés para disciplinas biosanitarias tan variadas como la investigación básica (genética, bioquímica, biología molecular y celular, fisiología), la medicina clínica asistencial (endocrinología y metabolismo, cardiología, neurología, oncología, reumatología, medicina interna, medicina de familia, pediatría, cirugía, digestivo, epidemiología y salud pública), los medios de comunicación convencionales, las redes sociales y la industria farmacéutica (investigación y terapéutica).
En este sentido, durante las últimas décadas se han utilizado diversos procedimientos terapéuticos (farmacológicos y quirúrgicos) para intentar aminorar el problema de la adiposidad de modo individual (el paciente) y colectivo (la sociedad). Siempre después de intentar contrarrestar el problema con medidas dietéticas saludables, actividad física regular (y ejercicio reglado), eliminación de tóxicos nocivos, lograr un sueño suficiente en tiempo y efectivo en calidad y, en algunos casos, el apoyo de terapias conductuales.
Desde el punto de vista estrictamente farmacológico, la razón del presente artículo, hay numerosas opciones con medicamentos, algunas aún vigentes, por ejemplo, (orlistat, fentermina/topiramato, naltrexona/bupropión y otras), que no han llegado a triunfar o han fracasado por su baja rentabilidad terapéutica y/o por sus efectos adversos indeseables, en algunos casos graves y muy graves.
El interés, no solo económico, de la industria ha permitido desarrollar nuevas opciones terapéuticas que, desde hace dos o tres décadas, pasaron del laboratorio de investigación a las farmacias hospitalarias y los establecimientos del ramo en la calle. Los citados fármacos llegaron de la mano de la diabetes mellitus tipo 2, se establecieron para el tratamiento de la obesidad sin diabetes y en la actualidad están ampliando el horizonte de las aplicaciones terapéuticas en cardiología, neurología y psiquiatría. Se trata de las incretinas.
Incretinas.
Las incretinas son hormonas de origen intestinal (duodeno, yeyuno) (Figura 2) que participan en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono (azúcares) aumentando la secreción de insulina por el páncreas, además de favorecer la vasodilatación, mejorar la función del endotelio (recubrimiento interno de los vasos sanguíneos), un potente efecto antinflamatorio y antioxidante y diversas acciones, algunas por definir aún, sobre el cerebro, el corazón, los riñones, el tejido adiposo y los músculos.
En el momento presente hay varios fármacos en uso, como los agonistas de los receptores GLP-1 y los agonistas duales de GLP-1 y GIP (GLP-1 es el péptido similar al glucagón tipo 1 y GIP es el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y numerosas en investigación muy avanzada, lo que significa que el mercado se incrementará de forma espectacular en cuanto a la variedad de fármacos, vías de uso (oral, subcutáneo), pautas (diario, semanal, mensual).
Los tratamientos basados en incretinas tienen beneficios significativos para reducir los eventos cardiovasculares adversos mayores, proteger los riñones y mejorar el metabolismo en los pacientes diabéticos y obesos, porque, además de regular el metabolismo de la glucosa, tienen una acción pleiotrópica beneficiosa frente a diversos problemas de salud (renales, cardiovasculares y neurodegenerativos).
Figura 2. Tras la ingesta de alimentos, estimulación de las células intestinales (células L y K) con secreción y liberación a la sangre de incretinas (GLP-1 y GIP) que participan en el metabolismo. Crédito de la figura: The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025.
En otoño de 2025, las más usadas, con enorme diferencia sobre cualquier otra, son semaglutida y tirzepatida comercializadas como Wegovy® y Ozempic® la primera y como Zepbound® y Mounjaro® la segunda. De una forma muy sintética, y sin entrar en otras consideraciones farmacológicas o terapéuticas, en la tabla 1 se expone la diferente respuesta (en %) en cuanto a la disminución de la grasa comparadas ambas y liraglutida con un antidiabético oral muy eficaz en la diabetes tipo 2 (metformina) y placebo. Una comparación entre semaglutida y tirzepatida puede encontrarse aquí (Aronn LJ, et al. NEJM, May 11, 2025).
Tabla 1. Comparación de la reducción de las grasas subcutánea y visceral entre tres agonistas de los recepetores de incretinas (tirzepatida, semaglutida y liraglutida), un antidiabético oral (metformina) y placebo. Crédito de la tabla: AMS.
Efectos clínicos adversos de las incretinas en uso comercial.
En el ensayo de Aronn y colaboradores, citado más arriba, los efectos adversos más frecuentes (se expresa el % del total, sin diferenciar entre los dos fármacos), afectando a más del 5% de los pacientes de los ensayos clínicos, fueron: náuseas (44%), estreñimiento (27,7%), diarrea (23,5%), vómitos (18,1%), fatiga (11,3%) eructos (8,8%), reflujo (8,2%) alopecia y cefalalgia (7,2%), distensión abdominal (6,8%) y otros, que indujo a salirse del ensayo a menos del 2%, y a abandonar el tratamiento al 7%. No hubo ningún fallecimiento.
En cuanto a los efectos adversos graves, la incidencia de pancreatitis, colecistitis, reacciones de hipersensibilidad, efectos cardiovasculares y neoplasias no es estadísticamente significativa comparada entre las incretinas y entre ellas y otros tratamientos. Hay que resaltar en que en la vida real, fuera de los ensayos clínicos de investigación, el panorama es algo diferente.
Una consideración muy importante, puesta sobre el tapete por los pacientes convencionales fuera de los ensayos clínicos (quienes reciben la medicación gratis) es el precio. En general, los servicios públicos no lo cubren, salvo en supuestos muy específicos y restrictivos, y la mayoría de las aseguradoras tampoco. En España los protocolos son rígidos y las opciones varias, según la CC. AA. Como norma, el paciente obeso no diabético debe pagar la medicación.
El peor de los efectos adversos: el coste de la medicación.
Un grupo de investigadores norteamericanos se ha interesado por este importante asunto, que preocupa a millones de personas en el mundo. Su interés lo han reflejado en una publicación del día 2 de octubre de 2025. El objetivo de la investigación fue detectar las causas del abandono del tratamiento con semaglutida o tirzepatida en la práctica clínica convencional.
Para ello, analizaron las historias clínicas electrónicas de los 8.184 pacientes obesos y con sobrepeso tratados con semaglutida o tirzepatida en el periodo comprendido entre enero de 2022 y diciembre de 2023. De ellos, 4.492 interrumpieron la terapia durante el primer año. Compararon los abandonos tempranos (menos de 3 meses) y los tardíos (antes de 12 meses). Los datos se extrajeron del sistema de salud de los estados de Ohio y Florida.
De los 300 seleccionados, excluyeron 12 por diversos motivos. De los 288 definitivos, 145 estaban con semaglutida y 143 con tirzepatida. De ellos, 137 (47,6%) abandonaron por no poder pagar o por problemas con la compañía de seguro que financiaba el tratamiento: solo 42 (14,6% abandonaron por efectos adversos habituales. El resto de los motivos se distribuyeron del siguiente modo:
- 42 (14.6%) debido a efectos secundarios
- 34 (11.8%) debido a escasez de medicamentos
- 7 (2.4%) debido al cambio a un medicamento compuesto
- 5 (1.7%) debido a pérdida de peso insatisfactoria
- 31 (10.8%) interrumpieron por otras razones
- 32 (11.1%) pacientes no tenían razón especificada en la historia clínica electrónica.
Un dato de interés para destacar es que la interrupción debido a los problemas relacionados con el coste económico o el seguro fue más común en quienes interrumpieron tardíamente comparado con quienes lo hicieron más temprano (54.0% frente a 40.6%). Por el contrario, la interrupción debido a la intolerancia a los efectos secundarios fue más prevalente en aquellos que interrumpieron pronto frente a los que lo hicieron tarde (21.0% frente a 8.7%).
La discontinuación por factores irrelevantes en los ensayos clínicos, pero vigentes en la vida real, como el coste o los problemas con los seguros o la escasez de medicamentos) podría contribuir a la discrepancia sustancial entre las tasas de discontinuación a menos de un año en los ensayos de investigación en fase 3 (por ejemplo, 17% para semaglutida de 2,4 mg en STEP.1 y 14%–16% para tirzepatida 5–15 mg en SURMOUNT-1 y las informadas en estudios del mundo real (donde las tasas de discontinuación varían entre 50%–65%, dependiendo de la población, las combinaciones de medicamentos y el período de tiempo analizado).
Figura 3. Porcentaje de abandonos del tratamiento con semaglutida (Wegovy®, Ozempic®) y tirzepatida Zepbound®, Mounjaro®) en los ensayos de investigación de semaglutida (ensayo STEP-1), tirzepatida (SURMOUNT-1) y en la vida real (clínica asistencial), fuera de los ensayos de investigación. Crédito de la imagen: AMS. (Nota: se han simplificado los datos a efectos de facilitar la comprensión).
Conclusión.
Los autores del trabajo (Hamlet Gasoyan et al.) resaltan la necesidad de intervenciones políticas apropiadas para abordar este asunto. Algo con lo que es fácil estar de acuerdo desde la república del sentido común. Sería una inversión que ahorraría miles de muertes, infartos, ictus, tumores y otras patologías, y miles de millones de ahorro económico en gastos de otros medicamentos y en atención sanitaria. Naturalmente, siempre que antes y durante la terapia de la adiposidad (y de por vida) se sigan estrictamente las recomendaciones dietéticas y de vida saludable (actividad/ejercicio físico, sueño adecuado, no tóxicos, socialización, etcétera). La parte más difícil del pesado asunto.
(*) Ricchi e Poveri (ricos y pobres) fue un famosísimo grupo musical italiano nacido en 1967 y con más de cincuenta años de trayectoria. Entre sus canciones más populares, además de Mamma María, está Será porque te amo (Sará perché ti amo, 1981).